Die Pathogenese der ALS ist bislang ungeklärt. Es bestehen jedoch gute Belege dafür, dass Glutamat-vermittelte Neuronenuntergang, oxidativer Stress und von freien Radikalen vermittelter Zellschaden, Mitochondriendysfunktion, die Aggregation von Neurofilamenten und Dysfunktion der Transportmechanismen von Neurofilamenten, Apoptose und entzündliche Faktoren bei der Degeneration der Neurone beteiligt sind. Die Veränderung der intrazellulären Kalziumhomöostase ist den vermuteten Mechanismen gemeinsam und könnte die Gemeinsamkeit darstellen, die zur Selektivität der Neuronendegeneration bei der ALS führt. Auf den genannten pathogenetischen Hypothesen beruhen die Mehrzahl der aktuellen ursächlichen Therapieansätze.